耐藥結(jié)核病

結(jié)核病是一種經(jīng)呼吸道傳播的慢性傳染病，在全球廣泛流行。如果病人感染的結(jié)核分枝桿菌對一種或一種以上的抗結(jié)核藥物產(chǎn)生了耐藥性，即為耐藥結(jié)核病。WHO 2008年報道顯示，全球結(jié)核病總耐藥率為20.0%，耐多藥率為5.3%，估計全球耐多藥結(jié)核病為50萬例，其中，被WHO認定的27個耐藥高負擔國家占了病例總數(shù)的85%。特別是隨著人口的增長、世界范圍內(nèi)的旅行和人口流動的增加，耐藥性肺結(jié)核病例更趨上升態(tài)勢，每年約增加30萬新病例。耐藥結(jié)核病的流行持續(xù)威脅著結(jié)核病控制工作已取得的進展，廣泛耐藥結(jié)核病的出現(xiàn)更加劇了這一威脅。

我國是耐藥結(jié)核高負擔國家之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，約有1/4-1/5耐多藥結(jié)核病人發(fā)生在中國，耐藥結(jié)核病的流行情況較為嚴重，2007~2008年開展的全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查結(jié)果顯示，我國肺結(jié)核患者中耐多藥率為8.3%，據(jù)此估算，我國每年新發(fā)耐多藥患者12萬例，占全球每年新發(fā)總數(shù)的24.0%，位列全球第二位。

由于耐藥結(jié)核病的診斷復雜，治療困難，往往療程很長，耐多藥病人一般需要18-24個月，而且醫(yī)藥費用是治療一般病人的100倍左右，因此耐藥結(jié)核病的治療對個人、家庭及社會均造成巨大的經(jīng)濟壓力。

根據(jù)耐藥種類分為以下四種:

1、單耐藥:結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實對一種一線藥物抗結(jié)核藥物耐藥。

2、多耐藥:結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實對不同時包括異煙肼、利福平在內(nèi)的一種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥。

3、耐多藥(MDR-TB):結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實至少對異煙肼、利福平耐藥。

4、廣泛耐多藥(XDR-TB):結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實除了至少對兩種主要一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類抗生素(如:氧氟沙星)產(chǎn)生耐藥，以及三種二線抗結(jié)核注射藥物(如:卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少一種耐藥。

根據(jù)病人是否接受過抗結(jié)核藥物治療以及耐抗結(jié)核藥物的種數(shù)耐藥結(jié)核病可分為:原發(fā)性耐藥、初始耐藥、獲得性耐藥、耐多藥結(jié)核。

1、原發(fā)性耐藥結(jié)核:指沒有接受過抗結(jié)核藥物治療而發(fā)生結(jié)核桿菌耐藥。

2、初始耐藥結(jié)核:指經(jīng)臨床評估后，不能充分肯定以往沒有接受過抗結(jié)核藥物治療)或治療小于1個月而發(fā)生的結(jié)核桿菌耐藥。包括原發(fā)性耐藥和末發(fā)現(xiàn)的獲得性耐藥。

3、獲得性耐藥結(jié)核:指接受過抗結(jié)核藥物治療時間大于1個月而發(fā)生的結(jié)核桿菌耐藥。

4、耐多藥結(jié)核(MDR-TB):指至少同時耐利福平

耐藥結(jié)核病發(fā)生有以下幾種原因:

1. 治療方案不合理:包括:(1)藥物聯(lián)合的不合理、不恰當;(2)用藥劑量不足，服藥方法不當;(3)療程不足或間斷用藥;(4)對失敗和復發(fā)的病例處理不當。

2. 結(jié)核病控制措施的薄弱和不足是耐藥結(jié)核病發(fā)生的重要因素，麻痹和盲目樂觀的思想以及治療管理不到位造成了大量結(jié)核病患者不能被發(fā)現(xiàn)，被發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病患者中仍有相當一部分得不到治療，延遲治療和不規(guī)則治療。

3. 二線抗結(jié)核藥物的使用不當以及不能很好地實施嚴格監(jiān)測和督導是耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB和XDR-TB形成的重要原因。

4. HIV感染以及艾滋病的流行與傳播是耐藥結(jié)核病產(chǎn)生與傳播的加速劑。

5. 新的抗結(jié)核藥物開發(fā)和研制的嚴重滯后也是耐藥結(jié)核病形成的一個原因，由于耐藥結(jié)核病不能得到及時治愈，久而久之耐藥程度越來越嚴重，最終也就產(chǎn)生了XDR-TB。

6. 其他原因:經(jīng)濟困難或藥物不良反應造成間斷、不規(guī)則用藥，藥物吸收差(胃腸功能差)，藥物不能充分進入病灶組織等。

造成耐藥和耐多藥的原因很多，但主要是對結(jié)核病不規(guī)范治療造成的。如，患者沒按要求到結(jié)核病專業(yè)防治機構(gòu)接受正規(guī)的治療和管理，常常癥狀緩解就停藥，有癥狀時再服藥，象這樣循環(huán)往復，最終導致了耐藥。另外，病人自行用藥、濫用抗菌素造成的耐藥。

耐藥結(jié)核病的藥物治療

1、在耐藥結(jié)核病的化學治療中，WHO根據(jù)藥物的療效、使用經(jīng)驗和藥物分類將抗結(jié)核藥物分為5組。

第1組即一線口服抗結(jié)核藥物:異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福布汀(Rfb);

第2組即注射用抗結(jié)核藥物:卡那霉素(Km)、丁胺卡鈉霉素(Am)、卷曲霉素(Cm)、鏈霉素(Sm);

第3組即氟喹諾酮類藥物:氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx);第4組即口服抑菌二線抗結(jié)核藥物:乙硫異煙胺(Eto)、丙硫異煙胺(Pto)、環(huán)

絲氨酸(Cs)、特立齊酮(Trd)、對氨基水楊酸(PAS);

第5組即療效尚不確切的抗結(jié)核藥物:氯法齊明(Cfz)、利奈唑胺(Lzd)、阿

莫西林/克拉維酸(Amx/Clv)、氨硫脲(Thz)、亞胺培南/西司他汀(Ipm/Cln)、大劑量異煙肼(H)、克拉霉素(Clr)。

最新的研究結(jié)果顯示，利奈唑胺對結(jié)核分枝桿菌具有強大的殺菌作用，臨床用于治療MDR-TB也取得了一定療效。二芳基喹啉類藥物、硝基咪唑吡喃類藥物、二胺類藥物、吡咯類化合物以及甲硫達嗪等對MTB均顯示了良好的殺菌活性，部分藥物正在進行臨床試驗中。

2. 耐藥結(jié)核病化療的基本原則:

(1)對耐藥結(jié)核病患者應進行早期診斷和及時治療。

(2)根據(jù)患者的用藥史、耐藥MTB菌株的流行情況以及可供選用的藥物設計化療方案。

(3)化療方案中至少應含有4種確定有效或幾乎確定有效的核心藥物(1~4組中的敏感藥物或從未使用過的藥物)。

(4)藥敏試驗結(jié)果出來前應根據(jù)國家有關規(guī)范，按照患者的結(jié)核病類型(Ⅰ~Ⅳ)給予相應的經(jīng)驗性治療，待藥敏試驗結(jié)果出來后再根據(jù)病情調(diào)整用藥。需要指出的是，藥敏試驗必須是實驗室質(zhì)量可以得到保證，且應具有良好的可重復性和較高的可信度。異煙肼和利福平的準確度最高;而E、Z、和S等準確度較低，第4、5組藥物可靠性也未完全肯定，因此，這些藥物的藥敏試驗結(jié)果不能完全預測該藥臨床治療是否有效或無效，在實際選藥時可不完全依賴其實驗室結(jié)果。

(5)按照5組抗結(jié)核藥物順序選藥，在1~4組抗結(jié)核藥物不足以組成有效的耐藥結(jié)核病化療方案時才考慮從第5組藥物中選擇用藥。

(6) 選用第4組藥物時應首選Eto/Pto，因其成本較低且療效確切。如果不考慮成本，應首先選用PAS，其腸衣制劑耐受性較好。如果需要從第4組藥物選用2種藥物，通常使用Cs加用Pto/Eto或PAS。Pto/Eto和PAS合用具有很高的胃腸道不良反應發(fā)生率，因此只有當?shù)?/span>4組內(nèi)的藥物全部需要選用時，才考慮將這兩種藥物聯(lián)合使用。

(7) 同一類藥物不能聯(lián)合使用，例如注射用抗結(jié)核藥物、氟喹諾酮類藥物等。

(8) 單向耐藥時務必遵循階梯用藥原則，逐級使用。

(9) 具非完全性雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物例如利福類中的利福平、利福噴汀和利福布丁以及氟喹諾酮類中Ofx、Lfx和Mfx等，當耐R或Ofx時可以從利福噴汀和Rfb或Lfx和Mfx中選用，但對后者耐藥時則不能再使用前者。

(10) 具完全性雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物類如氨基糖苷類中的Km和Amk、硫胺類中的Eto和Pto以及Cs和Trd，當其中任一藥物耐藥時，不能再選用同組中的另一藥物。

(11)采用全程每日用藥法。

(12)實施全程督導下化學治療管理(DOTS)。

(13)及時發(fā)現(xiàn)和處理抗結(jié)核藥物的不良反應。

3. 耐藥結(jié)核病化療方案的制訂:

化療仍然是耐藥結(jié)核病的主要治療手段，其化療方案應根據(jù)患者用藥史、耐藥情況以及本地區(qū)耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株的流行情況等進行綜合制定。

單耐藥結(jié)核病往往為初始耐藥或原發(fā)性耐藥結(jié)核病，使用初治結(jié)核病標準化療方案將仍然有效。但由于此時的初治結(jié)核病標準化療方案存在著治愈率下降或增加復發(fā)的可能性，因此，對于單耐藥結(jié)核病尤其是單耐R，其化療方案應進行適當調(diào)整，以盡量避免可能存在的治療失敗和產(chǎn)生獲得性耐藥的風險。

多耐藥結(jié)核病的耐藥情況比單耐藥結(jié)核病要復雜許多，耐藥組合形式多樣，可分為2種藥耐藥、3種藥耐藥和4種藥耐藥3種基本類型，對于這些患者再采用標準化療方案治療會產(chǎn)生更大的風險，應針對各種耐藥組合的形式進行相應的藥物調(diào)整，以確保方案中有4種有效或幾乎有效的核心藥物。

MDR-TB化學治療的基本策略:

(1)標準化治療方案:該方案是指根據(jù)某國家或某地區(qū)有代表性的耐藥監(jiān)測資料和不同類別患者而設計的一組治療方案，同一國家(地區(qū))或同一類別的所有患者使用同一種治療方案。

(2)個體化治療方案:該方案則是根據(jù)每個患者抗結(jié)核治療史和藥敏試驗結(jié)果來確定的，不同患者的方案不同。

(3)經(jīng)驗性治療方案:該治療方案是根據(jù)每個患者既往用藥史和某國家(地區(qū))既往有代表性的耐藥監(jiān)測資料進行確定，并可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果進行調(diào)整，這類治療方案主要適合于不能進行藥敏試驗的地區(qū)。該基本策略也適用于其他類型耐藥結(jié)核病。

目前尚缺乏治療XDR-TB的有效化療方案，往往以營養(yǎng)支持、緩解癥狀、改善呼吸功能、控制其他病原體感染等措施為主。對于低代氟喹諾酮類藥物耐藥而高代敏感以及注射用抗結(jié)核藥物中的Amk或Cm仍然敏感或可能敏感的話，可以再嘗試從第5組療效不確切藥物中選用2種以上藥物組成化療方案。